Имеются достижения и в области повышения эффективности фармакотерапии некоторых наследственных заболеваний. В качестве средств заместительной терапии используют метаболиты, не образующиеся в организме больных в связи с генетическим дефектом (например, применение уридиловой и цитодиловой кислот при оротовой ацидурии). По этому же принципу применяются гормональные препараты при наследственных заболеваниях эндокринных желез: альдостерон и дезоксикортикостерона ацетат — при адрено-генитальном синдроме; тиреоидин и трийодтиронина гидрохлорид — при семейной форме зоба; панкреатин — при дефиците панкреатической липазы и др. Улучшились результаты лечения некоторых форм наследственных желтух в связи с применением средств, оказывающих индуктивное действие на ферменты билирубинового обмена, например фенобарбитала, повышающего активность уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы. Для лечения некоторых наследственных заболеваний с успехом применяют препараты, связывающие продукты аномального обмена и способствующие выведению их из организма. Так, унитиол, тетацин-кальций и d-пеницилламин применяют для лечения больных гепато-лентикулярной дистрофией, дефероксамин — гемохроматозом, урикозурические средства и ингибиторы синтеза мочевой кислоты — для лечения больных первичной подагрой и др. При наследственных заболеваниях используется и такой принцип фармакотерапии, как действие на нарушенные звенья обмена веществ с целью ослабления клинических проявлений болезни. В частности, назначение кортикотропина в больших дозах способствует усилению синтеза кислых мукополисахаридов и торможению патологических нарушений при гаргоилизме, синдроме Моркио и других формах поражения соединительной ткани.
При наследственных заболеваниях, характеризующихся выраженной толерантностью к витаминам, широко применяются витаминные препараты в больших, нередко так называемых мегавитаминных, дозах. Так, временное улучшение клинического состояния больных подострой некротизирующей энцефаломиелопатией наступает в результате применения тиамина до 1,5 г в сутки, больных детей с дефектом пируватдегидрогеназного комплекса — до 0,3—0,6 г в сутки, больных лейцинозом—до 0,05—0,1 г в сутки. У больных пиридоксинзависимой формой гомоцистинурии в случае назначения пиридоксина по 0,25 — 0,5 г и более в сутки снижается или полностью исчезает гомоцистин из крови и мочи. При наследственной сидероакрестической анемии при лечении пиридоксином в больших дозах (по 0,3—0,8 г в сутки в течение 2—3 нед) в сочетании с цианокобаламином (по 200 мкг в сутки) развиваются ретикулоцитарный криз и гематологическая ремиссия. Приходится назначать в больших дозах никотиновую кислоту при болезни Хартнупа, фолиевую кислоту — при фолатзависимой мегалобластической анемии, цианокобаламин при цианокобалиминзависимой форме коферментдефицитной метилмалонатацидемии, препараты витамина D — при фосфат-диабете и др.
Расширение представлений о сущности и характере наследования, получение новых данных о действии лекарственных средств в сочетании с другими агентами внешней среды на проявляемость мутантных генов даст возможность разработать новые средства лечения наследственных заболеваний.
К существенным достижениям клинической фармакогенетики относятся выяснение сущности наследственных атипичных реакций организма на лекарственные средства, разработка соответствующих методов их профилактики и лечения. При наследственных заболеваниях (генетических дефектах) действие лекарственных веществ может резко усиливаться или, напротив, проявляться в очень слабой степени (наследственная толерантность). Кроме того, могут возникать атипичные реакции как в виде резкого повышения токсичности лекарств, так и обострения вяло протекающего или находящегося в стадии ремиссии наследственного заболевания (провоцирующее действие).
К генетическим нарушениям (заболеваниям), при которых резко возрастает фармакологическое действие и в связи с этим токсичность определенных лекарственных препаратов, относятся: наследственная недостаточность сывороточной бутирилхолинэстеразы, фенилкетонурия, недостаточность гидроксилаз печени смешанного типа, недостаточность гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы и семейная вегетативная дисфункция (синдром Райли—Дея).
У лиц с недостаточностью бутирилхолинэстеразы резко возрастает чувствительность к дитилину и другим эфирам холина в связи с замедлением их метаболизма. Вследствие этого миопаралитическое действие дитилина удлиняется во много раз, особенно у лиц с генотипами Eа1 Eа1, Eа1 Es1 тем более Es1 Еs1. При этой наследственной патологии менее интенсивен метаболизм кислоты ацетилсалициловой и новокаина, что, впрочем, существенно не отражается на их действии.
При наличии наследственной недостаточности гидроксилаз смешанного типа снижается интенсивность и меняется характер метаболизма дифенина, непрямых антикоагулянтов и фенацетина. Вследствие снижения интенсивности парагидроксилирования дифенина повторный прием его приводит к кумуляции, проявляющейся рядом побочных реакций и осложнений: головокружением, возбуждением, лихорадкой, нистагмом, тремором, атаксией; возможен полиневрит. Из-за торможения гидроксилирования непрямых антикоагулянтов (дикумарина, неодикумарина, варфарина) резко возрастает их влияние на свертывание крови, наблюдаются кровоизлиния в головной мозг, пищеварительный аппарат и др. При наследственной недостаточности гидроксилаз смешанного типа вместо диэтилирования фенацетина происходит его гидроксилирование и образование метаболитов с высоким метгемоглобинобразующим потенциалом. Возникает метгемоглобинемия, протекающая на фоне выраженных неврологических симптомов.