В биотрансформации лекарственных средств в организме человека и животных принимают участие различные органы и ткани — печень, легкие, кожа, почки, плацента.
Наиболее активно процессы биотрансформации лекарств протекают в печени, что связано с выполнением этим органом детоксикационной, барьерной и экскреторной функций. Особенно выражено влияние печени на биотрансформацию при введении лекарств через пищеварительный аппарат. В этом случае лекарственный препарат, всасываясь слизистой оболочкой желудка и кишок, через систему сосудов воротной вены полностью поступает в печень, где подвергается разнообразным метаболическим превращениям подобно всем чужеродным химическим веществам, так называемым ксенобиотикам.
Основные ферментативные реакции биотрансформации лекарств происходят в эндоплазматическом ретикулуме полигональных клеток печени — гепатоцитов. Метаболические превращения, которым подвергаются лекарственные средства в гепатоцитах, осуществляются, как правило, в два этапа (в две фазы). В I фазе происходят окислительновосстановительные реакции, катализируемые ферментными системами эндоплазматического ретикулума. В результате окислительно-восстановительных реакций биотрансформации лекарственное средство может утратить свои первоначальные фармакодинамические свойства (инактивация, или детоксикация) или приобрести новые (модификация); при этом фармакологически неактивный препарат (промедикамент) может превратиться в активный (биологическая активация) или приобрести токсические свойства (летальный синтез, или токсификация).
Во II фазе отмечаются реакции синтеза, или конъюгации, в результате которых чужеродное вещество, биохимически модифицированное в эндоплазматическом ретикулуме, т.е. подвергшееся изменениям в I фазе, связывается с различными радикалами (глюкуроновой, серной или уксусной кислот, глицином и др.), образуя растворимую молекулярною форму, удаляемую из организма экскреторной системой.
Кроме окислительно-восстановительных реакций, катализируемых ферментными системами эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, в I фазе метаболического превращения лекарственных средств часто происходят реакции гидролиза (эфиров и амидов), или дегалогенирование, что также приводит к биохимической и функциональной модификации молекулы лекарства. Как правило, в I фазе повышается полярность, т. е. снижается липидорастворимость молекулы ксенобиотика. Реакции I фазы называют также реакциями функционализации, или проконъюгации. Следует отметить, что в ряде случаев конъюгационные реакции II фазы (синтез некоторых глюкуронидов, гиппуровых кислот) могут происходить и в отсутствие метаболических преконъюгационных превращений лекарств.
Метаболизм лекарственных средств в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов осуществляется полиферментной системой окислительно-восстановительных ферментов, так называемыми микросомальными оксидазами смешанной функции. Название ферментной системы связано с тем, что при дифференциальном центрифугировании тканевых гомогенатов элементы эндоплазматического ретикулума гепатоцитов и других клеток, обладающие указанной ферментной активностью, выделяются в виде так называемой микросомальной фракции.
Основной тип метаболического превращения ксенобиотиков при участии микросомальных оксидаз — это окислительное гидроксилирование, которое можно выразить следующим уравнением:
НАДФН2 + R—Н + O2→ НАДФ + R—ОН + Н20.
Реакция окислительного гидроксилирования представляет собой единый молекулярный механизм, лежащий в основе большого количества реакций микросомального окисления.